一、概述

　　中藥注射劑安全性再評價(jià)的宗旨是保證中藥注射劑的安全有效、質(zhì)量可控。國家食品藥品監督管理局下發(fā)的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知》（國食藥監辦〔2009〕359號）已經(jīng)針對中藥注射劑面臨的從生產(chǎn)到使用各環(huán)節的風(fēng)險制定了周密的應對措施。通知要求企業(yè)開(kāi)展風(fēng)險排查，《中藥注射劑安全性再評價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》已經(jīng)對企業(yè)開(kāi)展質(zhì)量風(fēng)險管理提供了明確的指導。制定本指導原則的目的是指導中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在保證產(chǎn)品均一穩定的基礎上，收集整理各種藥品安全性資料，評估藥品風(fēng)險，制定風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃并實(shí)施，從而在保證藥品療效的同時(shí)實(shí)現藥品風(fēng)險最小化，最大程度地保障公眾用藥安全。

　　為便于本指導原則的理解與執行，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)需要明確以下概念：

　�。ㄒ唬┧幤凤L(fēng)險。藥品風(fēng)險是與藥品有關(guān)的、危及人體健康和生命安全的危險。

　�。ǘ�）藥品風(fēng)險管理。藥品風(fēng)險管理包括風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，通過(guò)藥品風(fēng)險檢出、風(fēng)險確認、風(fēng)險最小化和風(fēng)險的信息交流等四個(gè)環(huán)節以減少用藥風(fēng)險，并通過(guò)風(fēng)險最小化措施的后效評估，不斷提升藥品的安全性。藥品風(fēng)險管理是一個(gè)循環(huán)往復的過(guò)程，貫穿于藥品的整個(gè)生命周期。

　�。ㄈ�）藥品風(fēng)險管理計劃。藥品風(fēng)險管理計劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品上市后為更好地發(fā)揮藥品療效、控制用藥人群的風(fēng)險并使之最小化而制定的計劃。藥品風(fēng)險管理計劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品風(fēng)險管理的重要文件。

　�。ㄋ模╋L(fēng)險最小化行動(dòng)計劃。風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)針對藥品的突出安全性問(wèn)題而制定的、以實(shí)現藥品風(fēng)險最小化為目的的工作計劃。風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃是藥品風(fēng)險管理計劃中的核心內容。

　　本指導原則適用于所有中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)；企業(yè)需要按照《中藥注射劑安全性再評價(jià)基本技術(shù)要求》提交藥品風(fēng)險管理計劃。藥品生產(chǎn)企業(yè)考慮對其他藥品制定風(fēng)險管理計劃的，可以參照本指導原則執行。

　　二、主要內容

　　藥品風(fēng)險管理計劃包括品種的風(fēng)險梳理、啟動(dòng)風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃必要性評估、制定風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃、風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃的后效評估、風(fēng)險管理計劃的其他要求五部分。

　　(一)品種的風(fēng)險梳理

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)可以按照“說(shuō)明一、二、三”要求分別梳理非臨床研究、臨床研究以及藥品上市后監測和研究資料。企業(yè)通過(guò)對資料的系統梳理和綜合評價(jià)，總結出上市藥品的突出安全性問(wèn)題，包括藥品的已知重大風(fēng)險和潛在重大風(fēng)險，以及相應的高危人群。

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)需要總結出：新的不良反應/事件與嚴重不良反應/事件的性質(zhì)、嚴重程度、不良反應發(fā)生率等有關(guān)流行病學(xué)信息，以及同類(lèi)藥的不良反應信息，其中哪些是已知風(fēng)險，哪些是潛在風(fēng)險，哪些風(fēng)險需要進(jìn)一步研究，這些風(fēng)險是否存在高危人群。

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品的安全使用，還需要總結在藥品不良反應、注意事項、禁忌等項目補充哪些安全性信息。

　　(二)啟動(dòng)風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃必要性評估

　　啟動(dòng)風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃必要性評估是在中藥注射劑風(fēng)險梳理的基礎上，評估每一個(gè)突出安全性問(wèn)題是否有必要實(shí)施風(fēng)險最小化措施。

　　基于風(fēng)險梳理總結出來(lái)的突出安全性問(wèn)題，企業(yè)應當逐一評判藥品標準、藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的相關(guān)內容是否已經(jīng)足以控制某一具體突出安全性問(wèn)題，是否有必要實(shí)施其他風(fēng)險最小化措施。如果企業(yè)認為某一突出安全性問(wèn)題不需要采取風(fēng)險最小化措施，需要有充分的證據支持。

　　對于潛在風(fēng)險與高危人群，企業(yè)在開(kāi)展啟動(dòng)風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃必要性評估的同時(shí)，需要制定進(jìn)一步的主動(dòng)監測和研究方案。

　　(三)制定風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在啟動(dòng)風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃必要性評估的基礎上，針對產(chǎn)品的每一個(gè)突出安全性問(wèn)題，制定降低藥品風(fēng)險，并使風(fēng)險最小化的工作計劃。風(fēng)險最小化措施包括對藥品標準、藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的修訂，向社會(huì )發(fā)布藥品安全性警示信息，對醫生、藥師、護士和患者等相關(guān)人員進(jìn)行宣傳教育培訓，采取限制藥品使用等措施。

　　具體措施如下：

　　1．對藥品標準、藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的修訂

　　藥品標準、藥品說(shuō)明書(shū)和標簽是藥品風(fēng)險管理的重要文件。尤其是藥品說(shuō)明書(shū)描述了藥品安全有效使用的條件，規定了藥品適應癥、用法用量、給藥途徑，以及藥品使用禁忌和注意事項等，是指導臨床安全用藥的依據性文件。

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應當根據風(fēng)險最小化需求，及時(shí)增加藥品不良反應警示內容，增改注意事項、禁忌項內容，給臨床安全用藥提供指導。

　　2．有針對性的藥品安全宣傳教育

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應當將藥品安全性信息及時(shí)、準確地告知醫生、藥師、護士和患者等相關(guān)人員，通過(guò)宣傳教育，使醫務(wù)工作者和患者了解藥品可能發(fā)生的風(fēng)險和規避藥品風(fēng)險的方法，利用預防措施努力減小藥品的風(fēng)險。

　　宣傳教育措施包括：如致醫生的信件、針對醫務(wù)工作者/患者的培訓項目、針對藥品的醫務(wù)工作者繼續教育項目、針對專(zhuān)業(yè)人員的通告或者針對公眾的通告、給患者提供藥物治療指南、直接面向消費者的突出合理用藥的宣傳、患者企業(yè)相互交流與培訓系統等。

　　企業(yè)可以在任何時(shí)候開(kāi)展宣傳教育工作。宣傳教育可以單獨實(shí)施，也可以與其他措施聯(lián)合實(shí)施。

　　3．藥品獲得各環(huán)節的提醒

　　通過(guò)藥品獲得各環(huán)節的提醒，培養減少風(fēng)險的處方習慣和用藥習慣。

　　在已經(jīng)開(kāi)展有針對性的宣傳教育、但現有措施仍不足以使風(fēng)險最小化時(shí)，應當啟動(dòng)藥品獲得各環(huán)節的提醒。

　　藥品獲得各環(huán)節的提醒是在處方、配藥、拿藥或使用過(guò)程中，通過(guò)處方時(shí)提示、配藥拿藥時(shí)提醒、雙重核對或其他指導醫藥專(zhuān)業(yè)人員以使風(fēng)險最小化的措施，包括：（1）患者教育，如患者的知情同意；（2）醫務(wù)工作者培訓，如通過(guò)測試或其他方法反映醫師的知識和理解力；（3）醫生、藥店和患者的注冊登記；（4）控制單一處方劑量或處方量；（5）設計特殊產(chǎn)品包裝來(lái)促進(jìn)藥品的安全使用；（6）其他的有效方法，如處方的不干膠說(shuō)明、醫師能力的證明等。

　　4．限制藥品使用

　　對于特殊患者群體或者在特殊情況下，藥品有顯著(zhù)的、無(wú)可替代的療效，但是也具有不同一般的重大風(fēng)險，如無(wú)法治愈的殘疾或死亡等。同時(shí)，已經(jīng)采取的上述風(fēng)險最小化措施均不足以實(shí)現藥品風(fēng)險最小化，這時(shí)應當限制藥品使用，包括：（1）用藥人群限制，明確各種限制條件；（2）建立用藥登記制度；（3）增加用藥患者使用過(guò)程中的生物指標監測等。

　　制定風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃的原則。企業(yè)需要根據不同品種以及不同的風(fēng)險管理目的，決定采取一種或多種風(fēng)險最小化措施。所采取風(fēng)險最小化措施的種類(lèi)多少與產(chǎn)品的風(fēng)險大小無(wú)關(guān)，其目的是要在特定條件下實(shí)現產(chǎn)品風(fēng)險的最小化。

　　企業(yè)應當嚴格按照風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃的要求開(kāi)展相關(guān)工作。企業(yè)可以參照“說(shuō)明四”的表格形式，匯總針對每一突出安全性問(wèn)題所采取或擬采取的研究與風(fēng)險最小化措施。

　　(四)風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃的后效評估

　　企業(yè)在制定風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃時(shí)，應當針對每一個(gè)突出安全性問(wèn)題的風(fēng)險最小化措施，制定評估計劃，并在風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃實(shí)施一段時(shí)間后，進(jìn)行后效評估。

　　風(fēng)險最小化措施后效評估計劃應當根據品種以及風(fēng)險的具體情況而定，主要為考察是否實(shí)現了藥品風(fēng)險最小化行動(dòng)的目標。

　　(五)風(fēng)險管理計劃的其他要求

　　中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)為更好地對已上市藥品風(fēng)險進(jìn)行管理，應當成立專(zhuān)門(mén)的藥品風(fēng)險管理部門(mén)，配備相應醫藥學(xué)資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)人員，制定相關(guān)工作程序或標準操作規程，以保證工作順利開(kāi)展。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應當將以上內容寫(xiě)入企業(yè)的風(fēng)險管理計劃。

　　三、說(shuō)明

　　說(shuō)明一：非臨床資料綜述項目

　　企業(yè)需要系統梳理藥品基本信息，包括藥品名稱(chēng)（商品名、通用名）、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、中國首次上市銷(xiāo)售的時(shí)間、藥品藥物類(lèi)別與作用機制簡(jiǎn)述、適應癥（或功能主治）、用法用量、劑型、規格、簡(jiǎn)要的藥品歷史沿革，簡(jiǎn)要的研發(fā)情況與生產(chǎn)情況、以及目前所執行的國家標準等信息。

　　1.藥學(xué)研究綜述。

　　2.毒理學(xué)研究綜述，如重復給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性、免疫學(xué)毒性、致癌性等研究綜述。

　　3.一般藥理學(xué)研究綜述，例如心血管藥理（包括QT間期延長(cháng)）、神經(jīng)系統藥理等研究綜述。

　　4.其他研究綜述，如藥物相互作用機制研究、支持藥品在特殊人群使用的非臨床研究以及與用藥安全有關(guān)的其他研究。

　　5.總結。在上述綜述的基礎上，企業(yè)需要總結出：現有非臨床研究資料提示了臨床需要關(guān)注哪些安全性問(wèn)題；對于目前發(fā)現的安全性問(wèn)題，哪些可以通過(guò)現有非臨床研究資料解釋?zhuān)�哪些還不能通過(guò)現有非臨床研究資料解釋。

　　對于未經(jīng)系統上市前研究而上市的藥品，企業(yè)應總結為保證公眾繼續獲得質(zhì)量可控安全有效的藥品，需要補充哪些非臨床研究。

　　說(shuō)明二：臨床資料綜述項目與說(shuō)明

　　1.臨床試驗綜述

　　臨床試驗資料可以將上市前臨床實(shí)驗和上市后臨床試驗分別綜述。企業(yè)可以根據不同適應癥按照用藥時(shí)間、劑量水平、年齡性別、人種、特殊人群、研究設計類(lèi)型等指標分別總結用藥人數、人時(shí)等數據。上市前臨床試驗還包含全面的生物學(xué)指標，可以通過(guò)與對照組比較不良反應/事件發(fā)生率以發(fā)現藥品風(fēng)險。

　　2.流行病學(xué)研究綜述

　　流行病學(xué)研究資料可以采用描述性研究方法，逐一梳理每一研究的研究類(lèi)型、研究人群、研究周期（用藥時(shí)間）、用藥人數、人時(shí)等信息。

　　3.上市后使用資料綜述

　　企業(yè)可以根據不同適應癥，分別按照年齡性別、劑量水平總結用藥人數、人年（或包裝）等藥品上市后的使用數據。由于實(shí)際使用人數和人年（或包裝）數據很難準確獲得，如果用銷(xiāo)售數據推算使用人數時(shí)，應當提供計算的具體情況及理由。

　　企業(yè)可以根據上市后的實(shí)際使用數據，總結與說(shuō)明書(shū)不同（包括超說(shuō)明書(shū)使用）的實(shí)際使用情況。

　　企業(yè)還可以匯總各國監管部門(mén)所采取的管理措施。

　　4.未經(jīng)上市研究的人群

　　未經(jīng)上市研究的人群是藥品上市后使用的潛在高危人群。企業(yè)可以通過(guò)匯總上市前研究的用藥人數、用藥者年齡范圍及研究的排除標準，分析實(shí)際用藥人群與目標用藥人群之間的相關(guān)性，討論現有人體安全性數據的局限性。

　　企業(yè)可以討論那些未列入藥品禁忌癥但在研究中被排除的患者的用藥情況。企業(yè)還可以討論特殊人群的用藥安全，包括兒童、老人、孕婦或哺乳期婦女、患有相關(guān)疾病者（如心肝腎功能不全者)、與上市前臨床試驗病情嚴重程度不同的患者、具有遺傳多態(tài)性的亞組人群、不同種族和/或人種。

　　5.總結

　　在上述綜述的基礎上，企業(yè)需要總結出：現有臨床研究資料提示了臨床需要關(guān)注哪些安全性問(wèn)題；哪些安全性問(wèn)題得到了非臨床研究的支持，哪些需要進(jìn)一步研究；實(shí)際使用人群中哪些是未經(jīng)上市研究的人群，這部分使用者的風(fēng)險如何。

　　對于未經(jīng)系統上市前研究而上市的藥品，企業(yè)應總結為保證臨床繼續安全有效地使用，需要補充哪些臨床研究。

　　說(shuō)明三：不良反應/事件監測資料綜述項目與說(shuō)明

　　1.藥品不良反應/事件

　　企業(yè)應當建立企業(yè)藥品不良反應/事件數據庫，對藥品不良反應/事件進(jìn)行日常分析評價(jià)。

　　企業(yè)需要總結數據庫中所收集的新的藥品不良反應/事件，分析其詳細情況、報告來(lái)源、相關(guān)文獻，提出是否需要進(jìn)一步開(kāi)展研究或者采取風(fēng)險最小化措施等。

　　企業(yè)還需要總結數據庫中所收集的嚴重藥品不良反應/事件，分析風(fēng)險的嚴重程度與結局、風(fēng)險的性質(zhì)和嚴重性、在研究中的不良反應/事件數以及95%可信區間、不良反應/事件的背景發(fā)生率、風(fēng)險因素、可能的發(fā)生機制、可預防性、該事件對公眾健康的潛在影響、證據來(lái)源以及所采取的管理措施等。

　　2.同類(lèi)藥品的不良反應/事件信息

　　如果該藥品具有相同藥理學(xué)作用的同類(lèi)藥品，企業(yè)可以在總結該藥臨床試驗中發(fā)生藥品不良反應/事件數的同時(shí)，總結同類(lèi)藥品發(fā)生同一不良反應/事件的數量，并討論該風(fēng)險是否是同類(lèi)藥品所共有的風(fēng)險。如果不是同類(lèi)藥品所共有的風(fēng)險，企業(yè)需要提供充分的證據。

　　3.適應癥和嚴重不良反應的流行病學(xué)資料

　　企業(yè)需要盡可能地總結每一適應癥目標人群的人口學(xué)特征、發(fā)病率、患病率、死亡率以及重要并發(fā)癥。

　　企業(yè)需要盡可能地總結發(fā)生嚴重不良反應的目標人群在未用藥情況下的發(fā)病率、患病率、死亡率資料，以及相關(guān)的風(fēng)險因素。

　　4.風(fēng)險管理計劃聯(lián)系人

　　企業(yè)應當明確負責藥品安全事務(wù)的企業(yè)領(lǐng)導是風(fēng)險管理計劃聯(lián)系人，相關(guān)文件需要說(shuō)明聯(lián)系人的職務(wù)、資質(zhì)、聯(lián)系方式（通訊地址、郵編、傳真、手機、電子郵箱）等信息。

　　企業(yè)提交給管理部門(mén)的藥品風(fēng)險管理計劃應當有聯(lián)系人的親筆簽名。如果聯(lián)系人發(fā)生變動(dòng)，企業(yè)應當及時(shí)報告。

　　5.總結

　　在上述綜述的基礎上，企業(yè)需要總結出：新的不良反應/事件與嚴重不良反應/事件的性質(zhì)、嚴重程度、相關(guān)流行病學(xué)信息，以及同類(lèi)藥的不良反應信息，其中哪些是已知風(fēng)險，哪些是潛在風(fēng)險，哪些風(fēng)險需要進(jìn)一步研究，這些風(fēng)險是否存在高危人群。

　　對于未經(jīng)系統上市前研究而上市的藥品，企業(yè)應總結為保證藥品的安全使用，需要在藥品不良反應、注意事項、禁忌等項目補充哪些安全性信息。

　　說(shuō)明四：風(fēng)險最小化行動(dòng)計劃匯總表