神經(jīng)調控（電）技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)鏈簡(jiǎn)介 - 源興醫療

　　神經(jīng)調控技術(shù)是利用植入性和非植入性技術(shù)，依靠電或化學(xué)手段來(lái)改善人類(lèi)生命質(zhì)量的科學(xué)、醫學(xué)以及生物工程技術(shù)。神經(jīng)調控相對于原先的毀損和切除而言，重點(diǎn)強調的是調控，也就是該過(guò)程是可逆的，治療參數是可被體外調整的。它是借助植入設備（電極和泵），通往電刺激和藥物來(lái)發(fā)揮作用的。

　　DBS（deep brain stimulation，DBS）俗稱(chēng)腦起搏器，是一項很成熟的功能神經(jīng)外科技術(shù)，用于治療各種神經(jīng)系統疾病。DBS是指在大腦中植入電極，發(fā)放電脈沖至控制運動(dòng)的相關(guān)神經(jīng)核團，從而調控異常的神經(jīng)電活動(dòng)，達到減輕和/或控制癥狀的目的，是目前治療原發(fā)性PD、特發(fā)性震顫和肌張力障礙等最有效、最安全的手段之一。

　　DBS系統包括植入腦內的電極和植入體部的脈沖發(fā)生器。電極與植入皮下的脈沖發(fā)生器相連。脈沖發(fā)生器接受外部控制器的調節，可發(fā)放不同類(lèi)型的電刺激。醫生可根據所選擇的刺激模式（單級或雙極）及刺激觸點(diǎn)，對刺激的電壓、脈寬和頻率進(jìn)行調節，從而使患者得到最佳的DBS刺激治療。DBS療法主要是將電極植入到患者腦內，運用脈沖發(fā)生器刺激其大腦深部的某些神經(jīng)核，糾正異常的大腦電環(huán)路，從而減輕這些神經(jīng)方面的癥狀。與永久性的不可調節和不可逆的損傷大腦的一些治療方法(燒灼或放療)不同，DBS并不破壞大腦結構，可以允許今后的進(jìn)一步治療。采用DBS治療，不僅對肌張力障礙患者的生活具有明顯的改善，而且對晚期帕金森病和嚴重原發(fā)性震顫也有效。主要適用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、扭轉痙攣、肌張力障礙、癲癇和強迫癥、嚴重抑郁癥、嚴重焦慮癥和恐怖癥、神經(jīng)性厭食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征等功能性腦疾病。

　我國神經(jīng)調控技術(shù)最早起源于1998年在安徽省立醫院和天壇醫院進(jìn)行了DBS治療帕金森。國家發(fā)改委2012年4月批復“神經(jīng)調控技術(shù)國家工程實(shí)驗室”，由清華大學(xué)主持，北京品馳醫療設備有限公司和北京天壇醫院參與共建，在張建國教授的領(lǐng)導下，已經(jīng)躍居全球最大的DBS治療中心。北京品馳腦神經(jīng)刺激系統（腦起搏器）于2000年開(kāi)始啟動(dòng)研發(fā)，2009年成功開(kāi)展第一例臨床試驗，2014年獲得全系列腦起搏器產(chǎn)品注冊證，2016年10月取得了CE認證。截至2017年底，品馳臨床合作中心超過(guò)170家，全國累計植入近萬(wàn)例次。清華大學(xué)李路明教授實(shí)驗室研制成功了國內第一個(gè)治療帕金森病的植入式腦深部刺激器--腦起搏器，使我國成為繼美國之后，全球第二個(gè)能夠設計生產(chǎn)制造腦起搏器并將其應用于臨床的國家。發(fā)明碳納米植入電極、腦起搏器軟件重植等技術(shù)，建立了與腦起搏器相關(guān)的神經(jīng)調控技術(shù)自主知識產(chǎn)權體系。清華腦起搏器已經(jīng)在國內150個(gè)中心完成了7600例手術(shù)，最早的一位患者至今已經(jīng)8年。2018年國內腦起搏器已經(jīng)走向世界，在巴基斯坦完成了兩例手術(shù)。

　　波斯頓科學(xué)的Spinal Cord的深部腦刺激采用Vercise™DBS系統，2010年植入第一位患者。美敦力作為全球醫療器械龍頭企業(yè)，在深腦電極領(lǐng)域具有絕對的優(yōu)勢。目前通過(guò)分類(lèi)號以及關(guān)鍵詞檢索確認美敦力的深腦電刺激相關(guān)專(zhuān)利有1362項，共計3212件。其中深腦電極A61N的專(zhuān)利較多，且呈現振蕩波動(dòng)趨勢，可能是在新老技術(shù)交替過(guò)程中造成專(zhuān)利創(chuàng )新活躍度產(chǎn)生較大波動(dòng)。通過(guò)對專(zhuān)利信息的具體解讀可以獲知企業(yè)的專(zhuān)利布局熱點(diǎn)，并以此確認競爭對手的研發(fā)技術(shù)方向。

而北京品馳及清華大學(xué)作為共同研發(fā)主體，成為我國深腦電極領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。截至2018年11月，通過(guò)分類(lèi)號及關(guān)鍵詞檢索可知，專(zhuān)利申請總量為208項，共計213件，其中PCT為4項，分別涉及迷走神經(jīng)刺激和心臟起搏器；其中與腦深電極相關(guān)的專(zhuān)利為118件。值得注意的是，品馳的專(zhuān)利申請以國內申請為主，目前應加強海外專(zhuān)利布局，開(kāi)拓全球市場(chǎng)。

　　人工耳蝸代替具有生物傳聲器作用的內毛細胞功能，通過(guò)直接電刺激聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)來(lái)觸發(fā)聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)。在此基礎上，在技術(shù)上模擬自然聽(tīng)覺(jué)過(guò)程，即沿著(zhù)聽(tīng)神經(jīng)纖維不同部分之上的基底膜頻率呈現出音頻定位的特征。耳蝸是我們的內耳器官，將外界的聲波振動(dòng)轉換為神經(jīng)電沖動(dòng)，通過(guò)聽(tīng)神經(jīng)傳至中樞，產(chǎn)生聽(tīng)覺(jué)。如果耳蝸發(fā)生病變，聲音傳導到聽(tīng)覺(jué)中樞的通路便會(huì )發(fā)生障礙，影響人聽(tīng)覺(jué)。人工耳蝸的工作原理是將環(huán)境中的機械聲信號轉換為電信號，并將該電信號傳入患者耳蝸，刺激患耳殘存的聽(tīng)神經(jīng)而使患者產(chǎn)生某種程度的聽(tīng)覺(jué)。但是，與自然聽(tīng)覺(jué)過(guò)程相比，人工耳蝸只有很少數量的通道可用于信號傳輸。當聽(tīng)音樂(lè )時(shí)或在噪聲中理解言語(yǔ)時(shí)，電極-神經(jīng)連接的瓶頸變得特別明顯。人工耳蝸是一種可以幫助聽(tīng)力障礙人士恢復聽(tīng)力和言語(yǔ)交流能力的生物醫學(xué)工程裝置，經(jīng)過(guò)多次更新?lián)Q代，如今人工耳蝸已經(jīng)是國際公認的，能使重度或極重度感音神經(jīng)性聾患者恢復聽(tīng)覺(jué)的最有效裝置。全球幾十萬(wàn)聾人已經(jīng)受益于這項技術(shù)，其中半數以上是兒童。

　　人工耳蝸植入的適應癥包括：術(shù)前完全沒(méi)有殘余聽(tīng)力患者的人工耳蝸植入；內耳畸形和耳蝸骨化病例的人工耳蝸植入；合并慢性中耳炎患者的人工耳蝸植入；小齡耳聾患者的人工耳蝸植入；高齡耳聾患者的人工耳蝸植入。但不是所有的耳聾患者都適合進(jìn)行人工耳蝸植入手術(shù)，候選患者在術(shù)前需接受詳細的評估及檢查，以保證術(shù)后及聽(tīng)覺(jué)康復后能獲得良好的效果。有內耳嚴重畸形、聽(tīng)神經(jīng)缺如、嚴重智力障礙、無(wú)法配合語(yǔ)言訓練者、嚴重的精神疾病、全身一般情況差、不能控制的癲癇等情況的患者都不能接受人工耳蝸植入術(shù)。

　　人工耳蝸的全球三巨頭澳大利亞科利耳（Cochlear）、奧地利MED-EL、美國領(lǐng)先仿生有限公司（Advanced Bionics）占據了耳蝸電極國際市場(chǎng)的主要份額，其中科利耳在人工耳蝸電極領(lǐng)域專(zhuān)利申請達到415項，領(lǐng)先仿生專(zhuān)利申請399項，MED-EL專(zhuān)利申請313項。1982 澳大利亞Nucleus 22型人工耳蝸通過(guò)FDA認可，成為全世界首先使用的多通道耳蝸裝置。美國領(lǐng)先仿生的最新的技術(shù)為HiFocus Helix高聚焦螺旋彎電極，言語(yǔ)處理器主要有體佩式的S系列和鉑金系列。

　　國內目前的耳蝸品牌主要有浙江的諾爾康和上海的力聲特公司。上海力聲特研制出了國內第一個(gè)人工耳蝸產(chǎn)品REZ-I人工耳蝸，制定了國內第一個(gè)人工耳蝸企業(yè)標準。2011年2月獲得國內首個(gè)人工耳蝸產(chǎn)品注冊證。截至2018年11月檢索可知，上海力聲特專(zhuān)利申請為95件，并未檢索到公開(kāi)的海外布局專(zhuān)利。浙江諾爾康于2011年8月19日獲得國家食品藥品監督管理局的注冊證書(shū)并上市。植入體型號主要有 CS-10A，具有24個(gè)電極和通道，言語(yǔ)處理器型號為NSP-60B，成功研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權人工耳蝸系統，為全球第四家人工耳蝸供應商，現已成功植入3000多例，并獲2015年國家科技進(jìn)步二等獎。截止2018年11月檢索可知，諾爾康全球布局專(zhuān)利144項，共計155件，其中美國專(zhuān)利2件，涉及運用多分辨率電流源和靈活數據編碼方案的電子耳蝸。國內人工耳蝸的產(chǎn)品迭代仍在緊密的研發(fā)中，此時(shí)需要密切關(guān)注國際巨頭的研發(fā)動(dòng)向，通過(guò)專(zhuān)利的競爭對手監控分析以獲知強勁對手的研發(fā)熱點(diǎn)方向，為研發(fā)提供一定的參考建議。此外，諾爾康的人工耳蝸已用于西班牙等國外的患者診療，更應該加快國外專(zhuān)利的布局步伐，規避知識產(chǎn)權風(fēng)險。

迷走神經(jīng)刺激系統（Vagus Nerve Stimulation，VNS）客觀(guān)上可確切改善腦損傷后引起的持續植物狀態(tài)或最小意識狀態(tài)的臨床預后，是一種用來(lái)治療藥物難治性癲癇的可植入式微型脈沖發(fā)生器系統。通過(guò)發(fā)送電脈沖經(jīng)電極到達左頸部的迷走神經(jīng)，刺激迷走神經(jīng)來(lái)減少引起癲癇的腦組織不規則放電，從而控制癲癇癥狀和發(fā)作頻率。其組成包括脈沖發(fā)生器和電極，全世界已有超過(guò)13萬(wàn)名患者植入迷走神經(jīng)刺激系統來(lái)進(jìn)行癲癇治療，超過(guò)50%的患者癲癇發(fā)作次數可以減少一半以上，且癲癇控制的效果隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)而增加。迷走神經(jīng)刺激術(shù)僅在頸、胸部皮膚做切口，顯微外科操作，與其他神經(jīng)調控治療方式相比，具有創(chuàng )傷小、愈合快的微創(chuàng )優(yōu)勢，尤其適合于合并有癲癇的植物生存狀態(tài)患者，迷走神經(jīng)刺激術(shù)既可抑制癲癇異常放電，又可起到促醒作用及治療重度抑郁癥作用。

　　FDA于1997年批準了Cyberonics VNS治療系統用于治療癲癇，并在2005年擴大了對抑郁癥治療的批準。它們用于對藥物治療沒(méi)有反應的患者。該裝置包括發(fā)電機和引線(xiàn)。將發(fā)生器植入胸部皮膚下，并將導線(xiàn)擰到頸部，在左側迷走神經(jīng)周?chē)P(pán)繞導線(xiàn)進(jìn)行電刺激。此外還有美國尼高力公司全系列的視頻腦電監護設備，具有高精度，高采樣率，高穩定性等特點(diǎn)，其抗干擾能力強，視頻完全同步，對癲癇灶定位準確，可以為難治性癲癇的神經(jīng)外科治療提供可靠的依據。

　　目前，適用于3.0T 核磁共振的刺激器也正在進(jìn)行臨床試驗。清華大學(xué)、北京品馳醫療設備有限公司研發(fā)成功的國產(chǎn)VNS刺激器，2015年開(kāi)始進(jìn)入臨床，取得了滿(mǎn)意的臨床效果。G111植入式迷走神經(jīng)刺激脈沖發(fā)生器的面市實(shí)現了植入式神經(jīng)電刺激器的國產(chǎn)化，大大降低患者的醫療費用，使更多的患者能夠受益于這項先進(jìn)的治療技術(shù)。

　　脊髓電刺激系統(spinal cord stimulation system，SCS)是將刺激電極（條狀電極或針狀穿刺電極）置于相應節段椎管硬膜外間隙后部，緊鄰脊髓后柱，再連接植入髂部皮下的脈沖發(fā)生器，通過(guò)電刺激脊髓后柱傳導束和脊髓后角感覺(jué)神經(jīng)元，以達到治療目的。脊髓刺激器啟動(dòng)時(shí)會(huì )向脊髓中的神經(jīng)纖維發(fā)出溫和的電流脈沖。這種刺激器植入在布萊恩特體內的脊髓刺激器被稱(chēng)為Senza系統（Senza System），也被成為脊髓刺激系統。它是越來(lái)越多的疼痛治療設備之一，能傳導不被患者感知的高頻刺激。慢性難治性疼痛是SCS的最大的適應癥，例如腰背痛、腰椎手術(shù)失敗綜合征、神經(jīng)痛、幻痛、周?chē)窠?jīng)損傷、三叉神經(jīng)痛、癌痛、血栓性脈管炎、脊髓損傷、反射性交感性營(yíng)養不良等痛癥。

波斯頓科學(xué)已有雙通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器以及四通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器，并經(jīng)CFDA批準進(jìn)口。波科在2016年發(fā)布 Precision Montage MRI 脊髓刺激系統，該系統為慢性疼痛患者提供可定制的疼痛緩解治療方案，同時(shí)還能在1.5特斯拉環(huán)境中進(jìn)行安全的全身磁共振成象，其Precision Montage MRI 脊髓刺激系統、Precision Spectra 系統以及 Precision Novi 系統尚未在中國大陸上市銷(xiāo)售。此外，波科于2018年獲得FDA批準的第一個(gè)同時(shí)提供基于感覺(jué)異常和亞感知治療的脊髓神經(jīng)刺激系統。加利福尼亞醫療設備公司Nevro制造的脊髓電刺激器在2015年獲得了美國食品及藥品管理局（FDA）的批準。2016年美國FDA批準了美敦力Specify SureScan MRI 外科電極上市，搭配美敦力脊髓電刺激器（SCS）使用，用于治療慢性疼痛。2013年，美敦力經(jīng)FDA批準發(fā)布了MRI核磁全身兼容的植入式神經(jīng)刺激系統，用于治療頑固性的慢性背和/或四肢疼痛，可在特定情況下實(shí)現MRI全身兼容。Specify SureScan MRI 外科電極的獲批，使美敦力公司成為了率先獲得FDA批準的擁有MRI核磁全身兼容SCS系統整體解決方案的公司，美敦力最近還推出的脊髓神經(jīng)刺激器Intellis™ 平臺。此外，美敦力投資的臺灣精能醫學(xué)正在研發(fā)無(wú)刺痛感的超高頻植入式脊髓電刺激器系統，現已完成人體臨床試驗。

　　骶神經(jīng)刺激系統（Sacral Nerve Stimulation, SNS ；Sacral Neuromodulation, SNM）俗稱(chēng)膀胱起搏器，由脈沖發(fā)生器、電極、醫生程控儀、測試刺激器等組成，通過(guò)可植入的神經(jīng)調控設備（包括脈沖發(fā)生器和電極）對骶神經(jīng)進(jìn)行電刺激，進(jìn)而調節分布于膀胱、直腸、尿道、肛門(mén)括約肌和盆底肌的神經(jīng)。膀胱起搏器是國際上最先進(jìn)的排尿障礙治療方法，類(lèi)似于心臟起搏器，膀胱起搏器長(cháng)期置入是將起搏器置入皮下脂肪組織并固定電極線(xiàn)，起搏器由醫用程控儀開(kāi)啟并設定適當的刺激程序，通過(guò)弱電脈沖影響骶神經(jīng)，調控膀胱、括約肌和盆底神經(jīng)反射，病人另有一個(gè)體外遙控器可以開(kāi)關(guān)和調節起搏器程序。簡(jiǎn)而言之，就是能讓主管膀胱和排尿的神經(jīng)準確向大腦送達“開(kāi)”、“關(guān)”信號。

　　適合使用膀胱器的排尿障礙癥狀包括：急迫性尿失禁，難治性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，非梗阻性尿潴留，膀胱疼痛綜合征。膀胱起搏器對急迫性尿失禁患者治愈率達八成，治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB）有效率超過(guò)50%，其中膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的癥狀包括：尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁。截止到2017年底，全球已有超過(guò)25萬(wàn)名患者接受了此療法。